Redacción. Madrid
La enfermedad de Huntington se origina por la existencia de una mutación en la proteína huntingtina. La huntingtina mutada se caracteriza por tener un mayor número de repeticiones del aminoácido glutamina. Esta expansión de aminoácidos, también denominada poliglutamina, da lugar a neurodegeneración en áreas específicas del sistema nervioso central. Las neuronas que degeneran en la enfermedad de Huntington presentan trastornos en la transmisión sináptica, el proceso por el que las neuronas se comunican mediante la liberación de neurotransmisores. No obstante se desconoce si la huntingtina mutada por si misma produce una alteración general de la transmisión sináptica.

Grupo de Fernández-Chacón, el segundo por la derecha, de pie. Rozas está de pie, el primero por la izquierda, y el doctorando Gómez-Sánchez aparece sentado en el centro.

El Dr. José Luis Rozas y colaboradores han investigado recientemente este aspecto del trastorno, dentro de un proyecto de colaboración entre el grupo del Dr. Rafael Fernández-Chacón y el grupo del Dr. José Javier Lucas, que pertenecen al Centro de Investigación Biomédica en Red para el estudio de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) financiado por el Instituto de Salud Carlos III. El estudio ‘Increased neurotransmitter release at the neuromuscular junction in a mouse model of polyglutamine disease’, publicado en The Journal of Neuroscience, se ha enfocado en el análisis de la transmisión sináptica de las motoneuronas que inervan las fibras musculares en el ratón mutante R6/1 que expresa una parte de la huntingtina con múltiples repeticiones patológicas de glutamina. Las sinapsis que forman estas motoneuronas no son las sinapsis que típicamente degeneran en la enfermedad de Huntington.

Por ello, estas sinapsis representan un escenario interesante para investigar cambios primarios provocados por la huntingtina mutada en vez de cambios secundarios debidos, por ejemplo, a la degeneración del terminal. Utilizando una preparación in vitro de motoneuronas conectadas a las fibras musculares, el estudio electrofisiológico ha revelado que la presencia de huntingtina mutada en los terminales da lugar a una mayor liberación de neurotransmisor que la que se da en ratones normales.

Estos estudios, además, se han confirmado con técnicas de imagen microscópica que permiten ver la captación y liberación de un colorante fluorescente (FM2-10) que se introduce selectivamente en las vesículas sinápticas, los compartimentos donde se almacenan los neurotransmisores. Un fenotipo similar había sido descrito en los terminales motores de un modelo de enfermedad de Huntington en Drosophila melanogaster, pero no en motoneuronas de mamíferos.

El Dr. Lucas y la Dra. Cristina Tomás-Zapico.

Por otro lado, el análisis molecular de los terminales motores del ratón R6/1 ha puesto de manifiesto el aumento selectivo de algunas proteínas implicadas en la liberación de neurotransmisor, como las proteínas sinaptobrevina y SNAP25 que son, respectivamente, dianas de las toxinas tetánica y botulínica. Otra proteína, que es importante para el mantenimiento de los terminales nerviosos, cysteine string protein-alfa (CSP-alfa) también resultó estar elevada. Una posibilidad es que estos cambios podrían deberse a un mal funcionamiento de la maquinaria de degradación de proteínas (proteasoma) que podría estar alterada en los terminales nerviosos por la acción tóxica de la huntingtina mutada.

La pregunta de cuáles son los mecanismos moleculares precisos que desencadenan un aumento en la liberación evocada de neurotransmisor en los ratones R6/1 es una pregunta de gran interés que queda abierta para estudios futuros. En cualquier caso, este estudio abre nuevas perspectivas para entender los efectos tóxicos que las proteínas con poliglutaminas puedan provocar sobre los terminales nerviosos en diferentes tipos de enfermedades.

Otros autores que han participado en el estudio han sido el doctorando Leonardo Gómez-Sánchez (Sevilla) y la Dra. Cristina Tomás-Zapico (Madrid). El grupo del Dr. Fernández-Chacón, perteneciente al Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y al Departamento de Fisiología Médica y Biofísica de la Universidad de Sevilla, está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, por la Junta de Andalucía y el programa ERA-Net Neuron. El grupo del Dr. José J. Lucas, sito en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC en Madrid, está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Fundación Ramón Areces.